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Duetact (Pioglitazona / glimepirida) - Descripción y Farmacología Clínica DESCRIPCIÓN Duetact (clorhidrato de pioglitazona y glimepirida) comprimidos contienen dos agentes hipoglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: hidrocloruro de pioglitazona y glimepirida. El uso concomitante de pioglitazona y una sulfonilurea, la clase de fármacos que incluye glimepirida, ha sido aprobado con anterioridad sobre la base de los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 controlados adecuadamente con una sulfonilurea. eficacia y seguridad de información adicional acerca de pioglitazona y glimepirida monoterapias se puede encontrar en la información de prescripción para cada fármaco individual. clorhidrato de pioglitazona es un antidiabético oral, que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles circulantes de insulina. . Pioglitazona (inhibidores de glucosidasa La molécula contiene un centro asimétrico, y el compuesto sintético es un racemato Los dos enantiómeros de interconvierten pioglitazona en vivo La fórmula estructural es como se muestra:.. Hidrocloruro de pioglitazona es un polvo cristalino inodoro, blanco que tiene un molecular fórmula de C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl y un peso molecular de 392,90. es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidro, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua, e insoluble en éter. Glimepirida 1- p 2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamido) etilfenilo sulfonil-3- (trans -4-metilciclohexilo) urea es una glucosa en la sangre por vía oral .. fármaco reductor de la clase sulfonilurea y se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2 la molécula es el isómero trans con respecto a los sustituyentes ciclohexilo la estructura química es como se muestra: la glimepirida es un blanco para cristalino de color blanco amarillento, inodoro, a polvo prácticamente inodoro, que tiene una fórmula molecular de C 24 H 34 N 4 O 5 S y un peso molecular de 490,62. Es soluble en dimetilsulfóxido, ligeramente soluble en acetona, muy ligeramente soluble en acetonitrilo y metanol, y prácticamente insoluble en agua. Duetact está disponible como un comprimido para administración oral que contiene hidrocloruro de pioglitazona 30 mg (como base) con 2 mg de glimepirida (30 mg / 2 mg) o 30 mg de hidrocloruro de pioglitazona (como la base) con 4 mg de glimepirida (30 mg / 4 mg ) formulado con los siguientes excipientes: NF croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato NF, estearato de magnesio NF, NF hidroxipropil celulosa, polisorbato 80 NF, NF y celulosa microcristalina. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción Duetact combina dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: hidrocloruro de pioglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidindionas y glimepirida, un miembro de la familia de las sulfonilureas. Las tiazolidindionas son agentes sensibilizantes a la insulina que actúan principalmente mediante la mejora de la utilización periférica de la glucosa, mientras que las sulfonilureas son secretagogos de insulina que actúan principalmente estimulando la liberación de insulina a partir de funcionamiento de las células beta del páncreas. Pioglitazona depende de la presencia de la insulina por su mecanismo de acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado resulta en una mayor eliminación de glucosa dependiente de insulina y disminución de la producción de glucosa hepática. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo para peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador (receptores nucleares PPAR modula la transcripción de un número de genes de insulina sensible implicados en el control de la glucosa y el metabolismo lipídico. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia , hiperinsulinemia, y característico hipertrigliceridemia de los estados resistentes a la insulina tales como la diabetes tipo 2. los cambios metabólicos producidos por resultado pioglitazona en un aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Desde pioglitazona aumenta los efectos de circulante insulina (por la disminución de resistencia a la insulina), que no baja de glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena. el principal mecanismo de acción de glimepirida en la reducción de la glucosa en sangre parece ser dependiente de la estimulación de la liberación de insulina a partir de funcionamiento de las células beta del páncreas. en Además, los efectos extrapancreáticos también puede jugar un papel en la actividad de las sulfonilureas tales como glimepirida. Esto es apoyado por ambos estudios preclínicos y clínicos que demuestran que la administración de glimepirida puede conducir a un aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. Estos resultados son consistentes con los resultados de un largo plazo controlado con placebo, aleatorizado, en el que la terapia de insulina postprandial mejora glimepirida / respuestas de péptido C y el control glucémico general sin producir aumentos clínicamente significativos en ayunas / niveles de péptido C de insulina. Sin embargo, como con otras sulfonilureas, el mecanismo por el cual glimepirida reduce la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. Farmacocinética y la absorción del fármaco del metabolismo y de estudios de biodisponibilidad de bioequivalencia Se llevaron a cabo después de una sola dosis de la Duetact 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg comprimidos y la administración concomitante de Actos (30 mg) y glimepirida (2 mg o 4 mg) en condiciones de ayuno condiciones en sujetos sanos. Con base en el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (C max) de ambos pioglitazona y glimepirida, Duetact 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg son bioequivalentes a ACTOS 30 mg se administra concomitantemente con glimepirida (2 mg o 4 mg, respectivamente) (Tabla 1). Tabla 1. Parámetros Media (DE) farmacocinéticas para Duetact Alimentos no cambió las exposiciones sistémicas de glimepirida o pioglitazona tras la administración de Duetact. La presencia de alimentos no alteró significativamente el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica de glimepirida o pioglitazona o la exposición máxima (C max) de pioglitazona. Sin embargo, para glimepirida, hubo un aumento de 22 en C max cuando Duetact se administra con alimentos. Después de la administración oral, en el estado de ayuno, la pioglitazona es primero medible en el suero dentro de los 30 minutos, con concentraciones máximas observadas dentro de 2 horas. Después de la administración oral, glimepirida es completamente (100) absorbido desde el tracto GI. Los estudios con dosis orales únicas en sujetos normales y con múltiples dosis orales en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado una absorción significativa de glimepirida dentro de 1 hora después de la administración y la C max de 2 a 3 horas. Distribución El volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de la pioglitazona después de la administración de una sola dosis es de 0.63 98) a la albúmina sérica. Después intravenosa (IV) de dosificación en sujetos normales, Vd / F fue de 8,8 L (113 ml / kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 ml / min. La unión a proteínas era mayor que 99,5. Metabolismo La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y la oxidación de los metabolitos también convierten en parte a glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (derivado ceto de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con las drogas encontradas en el suero humano después de la dosificación múltiple. En estado de equilibrio, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente del 30 al 50 del total de las concentraciones séricas pico y 20 a 25 de la AUC total. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucrados en el metabolismo de pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepática. Los estudios in vivo de la pioglitazona en combinación con inhibidores de P450 y sustratos han sido realizados (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). Urinarios ratios de 6-hidroxicortisol / cortisol medidos en los pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor de la enzima CYP3A4 fuerte. La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa ya sea después de una vía intravenosa o dosis oral. Los metabolitos principales son el derivado de ciclohexilo hidroxi metilo (M1) y el derivado de carboxilo (M2). CYP2C9 se ha demostrado estar involucrados en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza adicionalmente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. M1, pero no M2, tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con su matriz en un modelo animal sin embargo, si el efecto reductor de la glucosa de M1 es clínicamente significativa no está claro. Excreción y eliminación Tras la administración oral, aproximadamente el 15 a 30 de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o en forma de metabolitos y se elimina en las heces. La media vida media en suero de la pioglitazona y la pioglitazona total de varía de 3 a 7 horas y 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / f, se calcula que sea de 5 a 7 l / h. Cuando 14C-glimepirida se administre por vía oral, aproximadamente el 60 de la radiactividad total se recuperó en la orina en 7 días y M1 (predominante) y M2 representaron el 80-90 de la recuperada en la orina. Aproximadamente 40 de la radiactividad total se recuperó en las heces y M1 y M2 (principalmente) representaron alrededor del 70 de dicha recuperada en las heces. No fármaco original se recuperó a partir de orina o heces. Después de la dosificación IV en los pacientes, no se ha observado excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1. Poblaciones especiales Insuficiencia renal La eliminación vida media en suero de la pioglitazona, M-III y M-IV se mantiene sin cambios en pacientes con (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml / min) de moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min) insuficiencia renal cuando se compara con sujetos normales. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. Una de dosis única, estudio abierto se realizó en 15 pacientes con insuficiencia renal. Glimepirida (3 mg) se administró a 3 grupos de pacientes con diferentes niveles de depuración de creatinina (CLcr) (Grupo I, CLCr 77,7 ml / min, n = 5), (Grupo II, CLcr 27,7 ml / min, n 3), y (Grupo III, CLcr 9,4 ml / min, n 7). Se encontró Glimepirida ser bien tolerado en los 3 grupos. Los resultados mostraron que los niveles en suero disminuyeron glimepirida como disminución de la función renal. Sin embargo, M1 y M2 de los niveles séricos (valores medios de AUC) aumentaron 2,3 y 8,6 veces del Grupo I al Grupo III. La aparente vida media terminal (T 1/2) para glimepirida no cambió, mientras que la vida media de M1 y M2 aumentaron a medida que disminuye la función renal. La media de la excreción urinaria de M1 más M2 como porcentaje de la dosis, sin embargo, disminuyó (44,4, 21,9, y 9,3 para los grupos I a III). Un estudio de titulación de dosis múltiple también se llevó a cabo en 16 pacientes con diabetes tipo 2 y con insuficiencia renal usando dosis que van de 1-8 mg al día durante 3 meses. Los resultados fueron consistentes con los observados después de dosis únicas. Todos los pacientes con un CLCr menor de 22 ml / min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosis única de 1 mg al día. Los resultados de este estudio sugieren que una dosis inicial de 1 mg de glimepirida puede ser administrado a pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal, y la dosis se puede ajustar en base a los niveles de ayuno de glucosa en sangre (ver Dosis y vía de administración, poblaciones especiales). Insuficiencia hepática En comparación con los controles normales, los sujetos con deterioro de la función hepática (Child-Pugh grado B / C) tiene un aproximado de 45 reducción de la pioglitazona y la pioglitazona total de las concentraciones medias máximas pero ningún cambio en los valores medios de AUC. La terapia con Duetact no debe iniciarse si el paciente presenta signos clínicos de enfermedad hepática activa o los niveles de transaminasas séricas (ALT) supera 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ver Precauciones generales: clorhidrato de pioglitazona efectos hepáticos.). No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Mayor En sujetos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total que no son significativamente diferentes, pero los valores de AUC son un poco más altos y los valores de la vida media terminal ya poco que para los sujetos más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud que se considera clínicamente relevante. La comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 la holgura ajustada al peso promedio para los pacientes de mayor edad era aproximadamente 11 superior a la de los pacientes más jóvenes. Pediatría No se han realizado estudios farmacocinéticos de Duetact en pacientes pediátricos. El género como monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico, tanto en hombres como en mujeres. Los valores medios de AUC y Cmax aumentaron de 20 a 60 en las mujeres. En ensayos clínicos controlados, la hemoglobina A1C (A1C) disminuye desde el valor basal fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (media de diferencia media en A1C 0,5). Dado que la terapia debe ser individualizada para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda un ajuste de dosis basado en el género por sí solo. No hubo diferencias entre varones y mujeres en la farmacocinética de glimepirida, cuando se hizo el ajuste por las diferencias en el peso corporal. los datos farmacocinéticos etnicidad entre los diversos grupos étnicos no están disponibles. No hay estudios farmacocinéticos para evaluar los efectos de la raza se han realizado, pero en los estudios controlados con placebo de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en los blancos (n 536), los negros (n 63), y los hispanos (n 63). Otras Poblaciones No hubo diferencias importantes en el metabolismo de la glimepirida en sujetos identificados como fenotípicamente diferentes drogas-metabolizadores por su metabolismo de esparteína. La farmacocinética de glimepirida en pacientes con obesidad mórbida fueron similares a los del grupo de peso normal, a excepción de una menor Cmáx y AUC. Sin embargo, dado que los valores de Cmax ni tampoco de las AUC se normalizaron para la superficie corporal, los valores más bajos de Cmax y AUC para los pacientes obesos eran probablemente el resultado de su exceso de peso y no debido a una diferencia en la cinética de glimepirida. Interacciones farmacológicas La administración conjunta de pioglitazona (45 mg) y una sulfonilurea (glipizida 5 mg) administrado por vía oral una vez al día durante 7 días no alteró la farmacocinética en estado estacionario de glipizida. Glimepirida y glipizida tienen rutas metabólicas similares y están mediadas por el CYP2C9, por lo tanto, la interacción fármaco-fármaco entre pioglitazona y glimepirida se considera poco probable. los estudios de interacción farmacocinética específicos con Duetact no se han realizado, aunque se han realizado dichos estudios con los componentes individuales pioglitazona y glimepirida. Los siguientes medicamentos fueron estudiados en voluntarios sanos con la administración conjunta de pioglitazona 45 mg una vez al día. Los resultados se muestran a continuación: Anticonceptivos orales. La administración conjunta de pioglitazona (45 mg una vez al día) y un anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona, más de 0,035 mg de etinilestradiol una vez al día) durante 21 días, dio lugar a 11 y 11-14 disminución de la AUC de etinilestradiol (0-24 h) y C max respectivamente. No hubo cambios significativos en el AUC de noretindrona (0-24 h) y C max. Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la farmacocinética de etinilestradiol, la importancia clínica de este hallazgo es desconocida. El midazolam. La administración de pioglitazona durante 15 días, seguido de una dosis de 7,5 mg única de jarabe de midazolam resultó en una reducción del 26 midazolam en la Cmax y el AUC. ER nifedipina. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con ER 30 mg de nifedipina por vía oral una vez al día durante 4 días a voluntarios masculinos y femeninos como resultado una relación de los valores Media de mínimos cuadrados (90 CI) para la nifedipina sin cambio de 0,83 (0,73 - 0,95) para C max y 0,88 (0,80 - 0,96) para el AUC. Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la farmacocinética de la nifedipina, la importancia clínica de este hallazgo es desconocida. El ketoconazol. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día dio lugar a una relación de los valores de la pioglitazona inalterada de 1,14 (01/06 a 01/23) media de mínimos cuadrados (90 CI) para C max. 1.34 (1.26 - 1.41) para el AUC y 1,87 (1,71 - 2,04) para C min. El calcio de atorvastatina. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con el calcio de atorvastatina (Lipitor mg una vez al día dio lugar a una relación de los valores de la pioglitazona inalterada de 0,69 (0,57 media de mínimos cuadrados (90 CI) -. 0.85) para C max 0,76 (0,65 - 0,88) para AUC y 0,96 (0,87 - 1,05). para C min para atorvastatina sin cambios, la proporción de por lo menos media cuadrática valores (90 IC) fueron 0,77 (0,66 - 0,90) para C max 0,86 (0,78 - 0,94). para el AUC y 0,92 (0,82 - 1.02) para C min citocromo P450 Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, pioglitazona hidrocloruro de gemfibrozilo la administración concomitante de gemfibrozilo (600 mg por vía oral dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8, con pioglitazona (30 mg por vía oral) en 10 voluntarios sanos pre-... tratados durante 2 días antes con gemfibrozilo (600 mg por vía oral dos veces al día) dio lugar a la exposición pioglitazona (AUC 0-24) siendo 226 de la exposición de la pioglitazona en ausencia de gemfibrozilo (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). 1 la rifampicina. concomitante administración de rifampicina (oral 600 mg una vez al día), un inductor de la CYP2C8 con pioglitazona (oral 30 mg) en 10 voluntarios sanos pre-tratado durante 5 días antes con rifampicina (oral 600 mg una vez al día) dio lugar a una disminución de la AUC de pioglitazona por 54 (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). 2 En otros estudios de interacción fármaco-fármaco, la pioglitazona no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de fexofenadina, metformina, digoxina, warfarina, ranitidina, o teofilina. La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertos medicamentos, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides y otros fármacos que son altamente unido a proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoamino oxidasa, y beta adrenérgicos. Debido a la interacción droga de potencial entre estos fármacos y glimepirida, el paciente debe ser observado de cerca por hipoglucemia cuando se administraron conjuntamente estos fármacos. Por el contrario, cuando se retiran estos fármacos, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucemia. Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, e isoniazida. Debido a la interacción droga de potencial entre estos fármacos y glimepirida, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucemia cuando se administraron conjuntamente estos fármacos. Por el contrario, cuando se retiran estos fármacos, el paciente debe ser observado de cerca por la hipoglucemia. La aspirina. Co-administración de aspirina (1 g tres veces al día) y glimepirida condujo a una disminución 34 en la AUC media glimepirida y, por lo tanto, un aumento de 34 en la media CL / f. La Cmax media tuvo una disminución de las concentraciones de péptido C de glucosa en sangre y suero 4. no se vieron afectados y no se informaron los síntomas de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de la aspirina y otros salicilatos. Cimetidina / ranitidina. Co-administración de cualquiera de cimetidina (800 mg una vez al día) o ranitidina (150 mg dos veces al día) con una sola dosis oral de 4 mg de glimepirida no alteró significativamente la absorción y disposición de glimepirida, y no se observaron diferencias en la sintomatología de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de antagonistas del receptor H2. Propranolol. La administración concomitante de propranolol (40 mg tres veces al día) y glimepirida aumentaron significativamente C máx. AUC, y T 1/2 de glimepirida en un 23, 22, y 15, respectivamente, y se disminuyeron CL / f por 18. La recuperación de M1 y M2 de la orina, sin embargo, no ha cambiado. Las respuestas farmacodinámicas a glimepirida fueron casi idénticos en sujetos normales que recibieron propranolol y el placebo. Los datos agrupados de los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de los betabloqueantes. Sin embargo, si se utilizan bloqueadores beta, se debe tener precaución y los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de hipoglucemia. La warfarina. La administración concomitante de glimepirida (4 mg una vez al día) no alteró las características farmacocinéticas de R - y S-enantiómeros de warfarina después de la administración de una dosis única (25 mg) de la warfarina racémica a sujetos sanos. No se observaron cambios en la proteína plasmática warfarina vinculante. tratamiento Glimepirida dio como resultado un ligero, pero estadísticamente significativo, disminución de la respuesta farmacodinámica de la warfarina. Las reducciones en el área media bajo la curva de tiempo de protrombina (TP) y los valores máximos PT durante el tratamiento con glimepirida eran muy pequeñas (3,3 y 9,9, respectivamente) y es poco probable que sea clínicamente importante. Ramipril. Las respuestas de la glucosa en suero, insulina, péptido C, y glucagón plasma a 2 mg de glimepirida no se vieron afectadas por la co-administración de ramipril (un inhibidor de la ACE) 5 mg una vez al día en sujetos normales. No se informó de los síntomas de hipoglucemia. Los datos agrupados de los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante de inhibidores de la ECA no controlada. Miconazol. Una posible interacción entre miconazol oral y agentes hipoglucemiantes orales que conducen a la hipoglucemia severa ha sido reportado. Si esta interacción también ocurre con las preparaciones intravenosas, tópicas, o vaginales de miconazol no se conoce. Hay una interacción potencial de la glimepirida con inhibidores (por ejemplo, fluconazol) e inductores (por ejemplo rifampicina) del citocromo P450 2C9. Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción con glimepirida, los datos agrupados de los ensayos clínicos no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con la administración concomitante no controlada de los bloqueadores de los canales de calcio, los estrógenos, los fibratos, los AINE, inhibidores de la HMG CoA reductasa, sulfonamidas, o la hormona tiroidea. Farmacodinámica y los efectos clínicos Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona aumenta la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina, y mejora la homeostasis de la glucosa disfuncional. En los pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por los resultados de pioglitazona en concentraciones más bajas de glucosa en plasma, los niveles de insulina en plasma más bajos, y valores de A1C inferiores. Basado en los resultados de un estudio de extensión de etiqueta abierta, los efectos reductores de la glucosa de la pioglitazona parecen persistir durante al menos un año. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con una sulfonilurea tenía un efecto aditivo sobre el control glucémico. Los pacientes con anormalidades en los lípidos fueron incluidos en los estudios clínicos de monoterapia controlados con placebo con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos, los aumentos medios en el colesterol HDL, y no hay cambios medios consistentes en el colesterol LDL y colesterol total en comparación con el grupo placebo. Un patrón similar de resultados se observó en 16 semanas y 24 semanas de estudios de terapia combinada de pioglitazona con una sulfonilurea. Un leve efecto reductor de la glucosa apareció por primera vez después de dosis orales únicas tan bajo como 0,5-0,6 mg en sujetos sanos. El tiempo requerido para alcanzar el efecto máximo (es decir, mínimo nivel de glucosa en la sangre T min) era de aproximadamente 2 a 3 horas. En los pacientes con diabetes tipo 2, tanto en ayunas y los niveles de glucosa postprandial 2 horas fueron significativamente menores con glimepirida (1, 2, 4, y 8 mg una vez al día) que con el placebo después de 14 días de dosificación oral. El efecto reductor de la glucosa en todos los grupos de tratamiento activo se mantuvo durante 24 horas. En estudios de rango de dosis más grandes, se encontró que la glucosa en sangre y A1C de responder de una manera dependiente de la dosis en el rango de 1 a 4 mg / día de glimepirida. Algunos pacientes, especialmente aquellos con mayores niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG), pueden beneficiarse de dosis de glimepirida hasta 8 mg una vez al día. No hay diferencia en la respuesta se encontró cuando glimepirida se administró una vez o dos veces al día. En dos estudios de 14 semanas de duración, controlados con placebo en 720 sujetos, la reducción neta media en A1C en los pacientes tratados con 8 mg de glimepirida una vez al día fue de 2,0 en unidades absolutas en comparación con los pacientes tratados con placebo. En un largo plazo, el estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 que no responde a tratamiento dietético, terapia de insulina postprandial mejora de glimepirida / respuestas de péptido C, y 75 de los pacientes alcanzaron y mantuvieron el control de la glucosa en sangre y A1C. Los resultados de eficacia no se vieron afectados por la edad, sexo, peso, o raza. En los ensayos de extensión a largo plazo con pacientes previamente tratados, sin deterioro significativo en la glucosa plasmática media en ayunas (FPG) o los niveles de A1C fue visto después de 2 1/2 años de terapia con glimepirida. La terapia glimepirida es eficaz en el control de glucosa en sangre sin cambios perjudiciales en los perfiles de las lipoproteínas del plasma de los pacientes tratados para la diabetes tipo 2. Los estudios clínicos no se han llevado a cabo estudios de eficacia clínica con Duetact. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de los componentes separados han sido establecidos previamente. La administración conjunta de pioglitazona y una sulfonilurea, incluida la glimepirida, se ha evaluado la eficacia y seguridad de dos estudios clínicos. Estos estudios clínicos establecieron un beneficio adicional de la pioglitazona en el control glucémico de los pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados durante el tratamiento con sulfonilurea. Bioequivalencia de Duetact con la coadministración de pioglitazona y glimepirida tabletas se demostró en el 30 mg / 2 mg y 30 mg / 4 mg concentraciones de la dosis (ver Farmacología clínica: Farmacocinética y metabolismo de los medicamentos, Absorción y biodisponibilidad). Los estudios clínicos de pioglitazona Add On-terapia en pacientes que no adecuadamente controlados a los estudios de tratamiento aleatorio sulfonilurea Dos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2 se llevaron a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de pioglitazona más una sulfonilurea. Ambos estudios incluyeron los pacientes que recibieron una sulfonilurea, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético, que tenía el control glucémico inadecuado. Excluyendo el agente de sulfonilurea, todos los demás agentes hipoglucemiantes se interrumpieron antes de iniciar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 560 pacientes fueron asignados al azar para recibir 15 mg de pioglitazona una vez al día, además de su régimen actual de sulfonilurea durante 24 semanas. En el primer estudio, la adición de pioglitazona 15 mg o 30 mg una vez al día para el tratamiento con una sulfonilurea después de 16 semanas redujo significativamente el A1C media por 0,88 y 1,28 y la media FPG por 39,4 mg / dl y 57.9mg / dl, respectivamente. Sobre la base de estas reducciones en A1C y FPG (Tabla 2), la adición de pioglitazona a la sulfonilurea dio como resultado mejoras significativas en el control glucémico, independientemente de la dosis de sulfonilurea. Tabla 2. Parámetros glucémicos en 16 semanas y 24 semanas Pioglitazona SulfonylureaStudies pioglitazona 15 mg sulfonilurea